Na dia tsy fahita firy aza, ny isan'ny fitehirizana lysosomal amin'ny ankapobeny dia eo amin'ny 1 isaky ny teraka velona 5000. Fanampin'izany, amin'ireo aretina fitehirizana lysosomal efa ho 70 eo ho eo, dia misy fiantraikany amin'ny rafi-pitatitra foibe ny 70%. Ireo fikorontanan'ny fototarazo tokana ireo dia miteraka dysfunction lysosomal, miteraka tsy fandriam-pahalemana metabolika, tsy fahampian'ny proteinina kendrena amin'ny rapamycin (mTOR, izay matetika manakana ny areti-maso), ny autophagy manimba, ary ny fahafatesan'ny sela nerve. Fitsaboana maromaro mikendry ny rafitra pathologic fototra amin'ny aretina fitehirizana lysosomal dia nankatoavina na eo am-pandrosoana, ao anatin'izany ny fitsaboana fanoloana enzyme, fitsaboana fampihenana substrate, fitsaboana chaperone molekiola, fitsaboana fototarazo, fanovana fototarazo, ary fitsaboana neuroprotective.
Ny aretina Niemann-pick karazana C dia fikorontanan'ny fitaterana kolesterola lysosomal fitahirizana sela vokatry ny fiovan'ny bialelika amin'ny NPC1 (95%) na NPC2 (5%). Ny soritr'aretin'ny karazana C amin'ny aretina Niemann-Pick dia ahitana ny fihenan'ny neurolojia haingana sy mahafaty amin'ny fahazazana, raha toa kosa ny endriky ny zaza vao teraka, ny tanora ary ny olon-dehibe dia misy splenomegaly, paralysis supranuclear ary ataxia cerebellar, dysarticulationia, ary dementia mivoatra.
Ao amin'ity laharana an-gazety ity, Bremova-Ertl et al dia mitatitra ny valin'ny fitsapana roa-jamba, fanaraha-maso plasebo, crossover. Ny fitsapana dia nampiasa mpitsabo neuroprotective mety, ny asidra amine analogue N-acetyl-L-leucine (NALL), mba hitsaboana ny aretina Niemann-Pick karazana C. Nanangona marary tanora sy olon-dehibe 60 symptomatic izy ireo ary ny vokatra dia mampiseho fanatsarana lehibe amin'ny totalin'ny isa (voalohany voalohany) amin'ny Ataxia Assessment and Rating Scale.
Ny fitsapana klinika an'ny N-acetyl-DL-leucine (Tanganil), racemic amin'ny NALL sy n-acetyl-D-leucine, dia toa entin'ny traikefa: ny fomba fiasa dia tsy voazava mazava tsara. N-acetyl-dl-leucine dia nankatoavina tamin'ny fitsaboana ny vertigo acute nanomboka tamin'ny taona 1950; Ny modely biby dia manoro hevitra fa ny zava-mahadomelina dia miasa amin'ny alàlan'ny famerenana ny overpolarization sy ny depolarization ny neurons vestibular medial. Avy eo, Strupp et al. dia nitatitra ny valin'ny fanadihadiana fohy izay nanamarika ny fanatsarana ny soritr'aretina amin'ny marary 13 miaraka amin'ny ataxia cerebellar degenerative amin'ny etiologies isan-karazany, ny fikarohana izay nahatonga ny fahalianana hijery indray ny zava-mahadomelina.
Ny mekanika izay manatsara ny fiasan'ny nerve n-acetyl-DL-leucine dia tsy mbola mazava, fa ny fikarohana amin'ny maodely totozy roa, ny iray amin'ny aretina Niemann-Pick karazana C ary ny iray hafa amin'ny GM2 ganglioside fitehirizana aretina Variant O (Sandhoff aretina), neurodegenerative lysosomal aretina hafa, dia nanosika ny saina hitodika any NALL. Raha ny marina, ny fahaveloman'ny Npc1-/- totozy tsaboina amin'ny n-acetyl-DL-leucine na NALL (L-enantiomers) dia nihatsara, fa ny fahaveloman'ny totozy tsaboina amin'ny n-acetyl-D-leucine (D-enantiomers) dia tsy, nanoro hevitra fa ny NALL no endrika mavitrika amin'ny zava-mahadomelina. Ao amin'ny fandalinana mitovy amin'ny GM2 ganglioside fitehirizana aretina variant O (Hexb-/-), ny n-acetyl-DL-leucine dia niteraka fanitarana maotina nefa manan-danja amin'ny androm-piainan'ny totozy.
Mba hijerena ny fomba fiasan'ny n-acetyl-DL-leucine, ny mpikaroka dia nanadihady ny lalan'ny metabolika amin'ny leucine amin'ny fandrefesana ny metabolites ao amin'ny sela cerebellar an'ny biby mutant. Ao amin'ny maodely O variana amin'ny fikorontanan'ny fitehirizana ganglioside GM2, ny n-acetyl-DL-leucine dia manara-maso ny metabolisma glucose sy glutamate, mampitombo ny autophagy, ary mampitombo ny haavon'ny superoxide dismutase (mpanimba oksizenina mavitrika). Ao amin'ny modely C amin'ny aretina Niemann-Pick, dia hita ny fiovan'ny glucose sy ny metabolisma antioxidant ary ny fanatsarana ny metabolisma angovo mitochondrial. Na dia mpikatroka mTOR mahery aza ny L-leucine, dia tsy nisy fiovana teo amin'ny ambaratonga na ny phosphorylation ny mTOR taorian'ny fitsaboana tamin'ny n-acetyl-DL-leucine na ny enantiomers ao amin'ny modely totozy.
Ny fiantraikan'ny neuroprotective an'ny NALL dia voamarika tao amin'ny maodelin'ny totozy amin'ny ratra amin'ny atidoha. Ireo vokatra ireo dia ny fampidinana ireo marika neuroinflammatoire, ny fampihenana ny fahafatesan'ny sela cortical, ary ny fanatsarana ny flux autophagy. Taorian'ny fitsaboana NALL dia naverina tamin'ny laoniny ny fiasan'ny motera sy ny sain'ny totozy naratra ary nihena ny haben'ny lesion.
Ny valin'ny mamaivay ny rafi-pitatitra foibe no famantarana ny ankamaroan'ny neurodegenerative lysosomal fitehirizana aretina. Raha azo ahena ny neuroinflammation amin'ny fitsaboana NALL, dia mety hihatsara ny soritr'aretin'ny klinika amin'ny maro, raha tsy ny rehetra, ny aretin'ny fitehirizana lysosomal neurodegenerative. Araka ny asehon'ity fanadihadiana ity, ny NALL dia antenaina koa fa hisy fiaraha-miasa amin'ny fitsaboana hafa amin'ny aretina fitehirizana lysosomal.
Ny fikorontanan'ny fitehirizana lysosomal maro koa dia mifandray amin'ny ataxia cerebellar. Araka ny fanadihadiana iraisam-pirenena momba ny ankizy sy ny olon-dehibe manana aretina fitehirizana ganglioside GM2 (aretin'i Tay-Sachs sy aretin'i Sandhoff), dia nihena ny ataxia ary nihatsara ny fandrindrana ny maotera tsara taorian'ny fitsaboana NALL. Na izany aza, ny fitsapana lehibe, multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled trial dia nampiseho fa ny n-acetyl-DL-leucine dia tsy mahomby ara-pahasalamana amin'ny marary miaraka amin'ny ataxia cerebellar mifangaro (lova, tsy nolovaina, ary tsy fantatra). Ity fikarohana ity dia manolo-kevitra fa ny fahombiazana dia tsy azo jerena afa-tsy amin'ny fitsapana misy ny marary manana ataxia cerebellar lova sy ny fomba fiasa mifandraika amin'izany. Ankoatra izany, satria ny NALL dia mampihena ny neuroinflammation, izay mety hitarika amin'ny ratra amin'ny ati-doha, dia azo raisina ny fitsapana ny NALL amin'ny fitsaboana ny ratra amin'ny atidoha.
Fotoana fandefasana: Mar-02-2024